Le troisième tête de série, Felix Auger-Aliassime, a été éliminé en deuxième tour de l'US Open par le Russe Karen Khachanov, qui n'était pas classé dans le tournoi. Le Canadien, finaliste à l'US Open à deux reprises, a perdu 6-7 (5-7), 6-3, 6-2, 6-2 après un match difficile où il a néanmoins remporté le premier set en tie-break avant de finalement s'incliner. Auger-Aliassime a souffert de fautes non forçées et a été dominé par les coups puissants de Khachanov depuis la ligne de fond, qui ont permis à ce dernier de remporter le match. Ce résultat place Auger-Aliassime comme le joueur le mieux classé éliminé en deuxième tour jusqu'à présent lors de cette édition de l'US Open. Auger-Aliassime était censé avoir une bonne performance à New York, après avoir atteint les quarts de finale à Wimbledon et à l'Open de France plus tôt cette année. Cependant, il a dû se retirer du tournoi de Rogers Cup à Montréal en août en raison d'une blessure au dos. Son départ intervient quelques jours après la surprise de la première ronde, où le quatrième tête de série, Novak Djokovic, champion de 24 grands chelems, a été éliminé. Khachanov, classé 50e du monde, a reconnu que Auger-Aliassime pouvait avoir des problèmes physiques, ajoutant que ce genre de défis est courant au tennis. Malgré une performance qui n'était pas à son meilleur niveau, Khachanov a su profiter de l'épuisement croissant de son adversaire au cours du match. Cette victoire marque un jalon personnel pour Khachanov, qui atteint ainsi pour la première fois les trois quarts de finale des quatre grands tournois en une seule année. Le Russe, demi-finaliste de l'US Open de l'année dernière, a réussi à casser le service d'Auger-Aliassime sept fois au cours du match et a sauvé sept des neuf points de break qu'il a affrontés. Le premier set a été serré, avec un début de domination d'Auger-Aliassime, qui menait 3-0 avant qu'une série d'erreurs ne permette à Khachanov de prendre le contrôle. Bien que le Canadien ait réussi à égaliser le set à 4-4, Khachanov a gardé son calme en tie-break, qu'il a finalement remporté après un long échange. Dans le deuxième set, Khachanov a pris un avantage précocement de 3-0 et n'a plus lâché prise, terminant le set sur son service après avoir récupéré un point de break. Il a dominé le troisième set, cassant le service d'Auger-Aliassime pour prendre l'avantage et étendant rapidement cet avantage dans le quatrième set. À mesure que le match s'est prolongé, Auger-Aliassime semblait perdre à la fois son énergie et sa forme, et Khachanov a scellé la victoire avec un service puissant que son adversaire n'a pas réussi à renvoyer. Grâce à cette victoire, Khachanov affrontera désormais soit le Français Benjamin Bonzi, soit le Péruvien Ignacio Buse en troisième tour.