Une nouvelle étude de l’Université Ben-Gurion du Néguev (BGU) a révélé un interrupteur moléculaire qui détermine si des cellules humaines stressées choisissent de survivre ou de subir une mort cellulaire programmée, appelée apoptose. Les résultats, publiés dans la revue Redox Biology, pourraient mener à de nouvelles façons de surmonter la résistance à la chimiothérapie dans les cancers agressifs. L’étude a été dirigée par le Dr Aeid Igbaria, en collaboration avec les co-premiers auteurs Laila Abu Madegam et Noa Gavriel, ainsi que le chercheur Raifu Tolulope Adebisi, tous issus du Département des sciences de la vie de la BGU. Le réticulum endoplasmique (RE) est une composante essentielle de la cellule, chargée de produire et de replier les protéines. Lorsque les cellules subissent un stress, par exemple en raison d’une maladie ou d’une blessure, le RE utilise un processus appelé signalisation RE-cytosol (ERCYS) pour réduire la pression interne. Ce mécanisme implique le transfert de certaines protéines du RE vers le cytosol, où elles peuvent aider la cellule à survivre en bloquant les protéines qui, autrement, déclencheraient la mort cellulaire. Les cellules cancéreuses détournent souvent cette voie pour échapper aux effets de la chimiothérapie et d’autres traitements. Cependant, le mécanisme moléculaire exact qui contrôle l’activation de cette voie – et la raison pour laquelle elle s’interrompt en cas de stress extrême – restait jusqu’ici méconnu. Grâce à des expériences menées sur différentes lignées cellulaires humaines, l’équipe de la BGU a découvert que ce mécanisme de survie fonctionne dans une plage spécifique de niveaux de stress, contrôlée par l’équilibre redox de la cellule – c’est-à-dire l’équilibre entre les réactions d’oxydation et de réduction. Sous un stress modéré, deux protéines appelées DNAJB12 et DNAJB14 restent stables grâce à des liaisons chimiques appelées ponts disulfure. Ces protéines aident la cellule à survivre en transportant des protéines protectrices vers le cytosol et en dégradant les protéines qui favorisent la mort cellulaire. Cela permet à la cellule d’éviter l’apoptose tant que le stress reste gérable. En revanche, lorsque le stress devient trop intense, les niveaux de glutathion, un antioxydant clé, augmentent dans la cellule. Cela rompt les ponts disulfure, rendant DNAJB12 et DNAJB14 instables et les dégradant. Sans ces protéines, la cellule perd sa capacité à se protéger. Une protéine appelée BIK, qui réside normalement dans le RE et favorise la mort cellulaire, devient active et recrute d’autres protéines, BAX et BAK. Ces dernières forment alors des pores dans la membrane du RE, entraînant une mort cellulaire irréversible par apoptose. « Nos résultats montrent que l’équilibre redox de la cellule fonctionne comme une balance moléculaire précise », a expliqué Igbaria. « Plutôt que de se dégrader passivement, la cellule surveille activement les niveaux de stress grâce à la stabilité de ces liaisons chimiques. Sous un stress modéré, elle utilise des chaperons moléculaires pour survivre, mais lorsque le stress devient trop élevé, elle démonte ces protecteurs pour initier la mort cellulaire. » Abu Madegam a ajouté : « Comprendre le fonctionnement de cet interrupteur nous donne une cible claire pour la thérapie. Puisque les cellules cancéreuses dépendent de cette voie pour résister à la chimiothérapie, perturber DNAJB12 et DNAJB14 ou modifier l’environnement redox du RE pourrait supprimer leurs défenses et les contraindre à l’apoptose. » Les chercheurs ont également testé ce processus dans des modèles de muscle cardiaque soumis à des conditions de faible oxygénation suivies d’une réoxygénation. Leurs résultats suggèrent que le contrôle de cet interrupteur moléculaire pourrait aider à protéger les tissus cardiaques d’une mort cellulaire sévère après des événements comme les crises cardiaques, ouvrant ainsi de nouvelles possibilités thérapeutiques pour les maladies cardiovasculaires.